Trung tâm Ngân hàng Toronto Dominion - Toronto, CanadaNhà trưng bày nghệ thuật quốc gia BerlinNội thất nhà trưng bày nghệ thuật quốc gia Berlin với chiếc ghế BarcelonaWestmount Plaza, Montréal, Canada, phiên bản thu nhỏ của toà nhà SeagramWestmount Plaza, Montréal

Rời Đức sau 30 năm hành nghề kiến trúc, Mies đã tạo được danh tiếng lẫy lừng, được xem như một trong những người tiên phong của Phong cách Quốc tế. Sau khi định cư ở Chicago, ông được đề nghị làm hiệu trưởng của trường Kiến trúc thuộc Học viện Kỹ thuật Thiết giáp (Armour Institute of Technology) ở Chicago, sau này đổi tên thành Học viện Kỹ thuật Illinois (Illinois Institute of Technology - IIT). Một trong những điều kiện mà Mies đặt ra với đề nghị này là phải để ông thiết kế một số tòa nhà mới của khu đại học. Một trong những tòa nhà đó còn tồn tại đến hiện nay, bao gồm giảng đường Crown, trụ sở trường Kiến trúc của IIT. Năm 1944, Mies nhập tịch Mỹ, hoàn toàn cắt đứt nguồn gốc Đức của mình.

Trong suốt thời gian 30 năm hành nghề kiến trúc tại Mỹ, Mies luôn kiên trì khẳng định tư tưởng và đường lối của mình nhằm hoàn thiện một nền kiến trúc mới của thế kỷ 20. Ông tập trung các nỗ lực của mình cho ý tưởng của một không gian tổng thể lớn, với trật tự kết cấu rõ ràng, được làm nổi bật bằng các thanh thép hình tiền chế, "chèn" bằng gạch và kính. Những công trình đầu tiên của Mies ở đây là khu học xá của IIT và một số công trình cho Herb Greenwald đã thức tỉnh người Mỹ về một phong cách được xem như sự tiếp nối tự nhiên, một âm hưởng văn hóa của trường phái Chicago cuối thế kỉ 19. Góc tường với việc sử dụng thép hình của tòa nhà Hải quân (Naval Building) ở IIT được ca ngợi coi đó như hình thức kinh điển của chủ nghĩa hiện đại hay đó là "cây cột Ionic của kiến trúc thế kỉ 20". Do điều luật của sở cứu hỏa thành phố Chicago sau vụ đại hỏa hoạn năm 1871 yêu cầu phải bọc vật liệu chống cháy ra ngoài kết cấu chịu lực bằng kim loạt đối với công trình có hơn 1 tầng buộc Mies phải giấu dầm thép chữ I vào trong tường gạch. Mặt khác Mies muốn bộc lộ kết cấu của công trình, cuối cùng ông đã chọn giải pháp áp các dầm thép chữ I vào hai bên cạnh tường. Các dầm này không có giá trị về mặt chịu lực mà chỉ dùng để trưng bày kết cấu chịu lực chính. Ở phía đáy dưới là một bản thép phẳng, ở trên đầu là một viên gạch mỏng. Tất cả các chi tiết bằng kim loại được sơn đen tạo thành một đối tượng thống nhất với tỉ lệ hoàn hảo chuyển tiếp từ một cạnh tường này sang tường bên kia. Giải pháp này được xem như một biểu tượng của kiến trúc mới và bức ảnh về góc tường này xuất hiện trong tất cả các cuốn sách về lịch sử kiến trúc hiện đại.

Từ năm 1946 đến năm 1951, Mies thiết kế và xây dựng công trình nổi tiếng: Nhà kính Farnsworth. Đây là một công trình nhà nghỉ cuối tuần ở ngoại vi của Chicago cho nữ giáo sư tiến sĩ Edith Farnsworth. Tuyệt tác kiến trúc này đã chứng minh cho mọi người thấy kết cấu thép và kính là những vật liệu có khả năng tạo nên một công trình kiến trúc hoàn hảo. Tòa nhà kính mọc lên từ địa hình phẳng, bên cạnh sông Fox. Công trình phô trương những dầm thép hình chữ H được đặt thành từng hàng song song. Treo giữa các cột là ba phiến thép mỏng: sàn, mái và hiên nhà. Toàn bộ kết cấu màu trắng tinh xác định một không gian giới hạn với bốn mặt kính chạy suốt chiều cao, cho phép ánh sáng tự nhiên thâm nhập vào không gian nội thất. Một "lõi" bằng gỗ chứa các bộ phận kỹ thuật của công trình, bếp, lò sửa và khu vệ sinh được đặt bên trong không gian mở xác định các không gian khách, làm việc, ăn, ngủ mà hoàn toàn không cần đến một sự phân chia vật lý nào. Cũng không hề có một dấu vết của sự phân chia không gian nội thất nào đụng chạm tới bề mặt ngoài của công trình. Các tấm rèm treo suốt chiều cao được chạy vòng quanh chu vi công trình cho sẽ che chắn ánh sáng cũng như tạo ra không gian riêng tư khi cần thiết. Toàn bộ công trình thể hiện một sự tinh tế về thẩm mỹ, tạo cảm nhận dường như tòa nhà nhẹ nhàng bay khỏi mặt đất, là một vần thơ và một tuyệt phẩm nghệ thuật. Công trình này đã biểu lộ quan điểm của Mies về trật tự, trong sáng và đơn giản của kiến trúc. Năm 2004, tòa nhà kính Farnsworth cùng với khu rừng 60 mẫu xung quanh được một nhóm bảo tồn mua lại với giá là 7,5 triệu đô la. Ngày nay, quần thể này nằm dưới sự quản lý của Hội đồng Bảo tồn các Di tích của Illionois như một bảo tàng. Công trình này ảnh hưởng xuống hàng chục các tòa nhà hiện đại khác, nổi bật nhất trong số đó là tòa nhà kính (Glass House) của Phillip Johnson, được xây dựng ở gần New Canaan.

Từ năm 1951 đến năm 1952, Mies thiết kế nhà nghỉ mùa hè McCormich, nằm ở Elmhurst, Illinois, cho điền chủ Robert Hall McCormick Jr. Ý tưởng chính dựa trên mặt bằng điển hình của công trình nổi tiếng của ông: khu ở đường Lake Shore Drive. Sau đó công trình này trở thành mẫu thiết kế điển hình cho một loạt công trình nhà lô sẽ được xây dựng ở Melrose Park, Illinois, mặc dù cuối cùng không được xây dựng. Tòa nhà McCormich hiện nay là một phần của Viện Bảo tàng Nghệ thuật Elmhurst.

Năm 1958, Mies thiết kế công trình được xem như đỉnh cao của nhà cao tầng trong kiến trúc hiện đại. Đó là tòa nhà Seagram ở thành phố New York. Mies được lựa chọn bởi bà Phyllis Bronfman Lambert, con gái của khách hàng, người sau này cũng sẽ trở thành một kiến trúc sư nổi tiếng. Tòa nhà Seagram trở thành một biểu tượng của một nền kiến trúc mới của thế kỉ 20. Ngược lại so với lệ thường, Mies quyết định đặt công trình phía sau một quảng trường lớn và vòi phun nước tạo ra một khoảng không gian mở lớn phía trước đại lộ Park (Park Avenue). Mies phải tranh cãi rất nhiều với những chủ đầu tư về khai thác hoàn toàn khả năng của địa điểm công trình. Một điểm không bình thường nữa là một loạt dầm thép chữ I được đưa ra phía ngoài mặt đứng, đính lên trên mặt kính công trình. Những dầm thép này hoàn toàn không có giá trị gì về mặt kết cấu, nhưng nhờ đó đã biểu hiện được đặc điểm kết cấu công trình. Qua đó đã dập tắt mọi cuộc tranh cãi xem liệu Mies có phải là người ủng hộ quan điểm "trang trí là tội ác" của kiến trúc hiện đại không. Phillip Johnson cũng có một vai trò quan trọng trong thiết kế quảng trường và nhà hàng Bốn mùa trong công trình. Tòa nhà Seagram cũng được xem là công trình đầu tiên thuộc thể loại công trình xây dựng "siêu tốc" khi mà thiết kế và thi công làm đồng thời. Về sau Mies cũng cho ra đời một bản sao của công trình Seagram đó là Westmount Plaza ở Montréal, Canada.

Mies tiếp tục thiết kế và xây dựng rất nhiều nhà cao tầng ở trung tâm thành phố Chicago và lân cận. Một số công trình nổi tiếng của ông có khu ở đường Lake Shore Drive (1948 - 1952), tòa nhà Liên bang (1959), IBM plaza (1966). Công trình khu ở Lake Shore là công trình đầu tiên sử dụng hoàn toàn kính và tường treo trong kết cấu, một trong những dấu mốc của nhà chọc trời hiện đại. Tuy nhiên, bản thân Mies lại sống trong một ngôi nhà xây dựng từ trước Thế chiến thứ hai ở trung tâm Chicago. Hai đồ án nổi tiếng khác là Trung tâm Ngân hàng Toronto Dominion ở Toronto, Canada, đây là công trình nhà chọc trời đầu tiên của thành phố này, và Nhà trưng bày nghệ thuật quốc gia (Neue Nationalgalerie) ở thủ đô Berlin của Đức.

Ông đã cống hiến rất nhiều thời gian và nỗ lực dẫn dắt trường Kiến trúc ở IIT, ông tin tưởng rằng các ý tưởng kiến trúc của ông có thể được truyền đạt qua giáo dục. Các đồ án thường liên quan đến các công trình thực tế của ông bên ngoài. Ông làm việc cật lực với các mẫu thiết kế, sau đó cho phép các sinh viên của mình tạo ra các biến thể cho các công trình đặc biệt dưới sự hướng dẫn của ông. Nhưng mỗi khi không sinh viên nào đạt được như ông mong muốn, Mies thường tự dày vò mình. Trong số các học trò của Mies có Gene Summers, David Haid, Myron Goldsmith, Jaques Brownsom, Helmut Jahn cũng như một loạt các kiến trúc sư khác của Murphy/Jahn và Skidmore, Owings & Merrill.

Với câu châm ngôn nổi tiếng "Ít là nhiều" (Less is More) và "Chúa ngự trị ở chi tiết" (God is in the detail), ông tìm kiếm những không gian trong sạch, đơn giản và trật tự qua việc trình bày những đặc điểm nội tại của vật liệu và sự thể hiện của cấu trúc kết cấu. Trong vòng hai mươi năm cuối đời, Mies đã thành công trong việc hình thành tư tưởng "da và xương" của kiến trúc biểu tượng cho thời kì hiện đại. Mặc dù các công trình của Mies đã có một ảnh hưởng to lớn và một sự công nhận toàn cầu nhưng trường phái Kiến trúc Hiện đại mà ông tạo ra đã không duy trì được sức sáng tạo sao cái chết của ông và bị lu mờ bởi làn sóng Kiến trúc Hậu Hiện đại vào thập kỉ 1980. Mies từ mơ ước về một vẻ đẹp một phong cách kiến trúc có tính toàn cầu nhưng điều đó không thể hoàn thành được. Thay vào đó, những người kế tục của ông dần dần đi vào ngõ cụt với sự lặp lại và buồn tẻ của sáng tạo cũng như như khô cứng về hình thức.

Mies từ trần ngày 19 tháng 8 tại Chicago, ông được chôn cất tại nghĩa trang Graceland. Năm 1983, quỹ Mies Van der Rohe quyết định lập ra giải thưởng kiến trúc Mies Van der Rohe của Cộng đồng chung châu Âu để trao tặng cho những kiến trúc sư có đóng góp quan trọng cho sự phát triển của kiến trúc đương đại châu Âu.